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Caso Clínico

Desensibilización lenta a fluconazol en mujer con exantema maculopapular

Pilar Alza, Milagros Moreno, Marcela Soria

Alergia e Inmunologí­a Clí­nica 2023;(02): 0051-0055 | Doi: EN TRAMITE/AEIC/2023002/0051-0055


El procedimiento de desensibilización es un tratamiento que altera la respuesta inmune a un fármaco, generando una tolerancia temporal de hiporrespuesta que permite al paciente con alergia recibir un curso ininterrumpido de la medicación en forma segura. Una vez que el procedimiento es suspendido, la hipersensibilidad al medicamento regresa.
En este reporte presentamos el caso de una mujer de 53 años con antecedente de trasplante renal, que acude al hospital por presentar una lesión en hallux del pie izquierdo a punto de partida de onicocriptosis, con cultivo positivo para criptococos. Se asume como una enfermedad diseminada a causa de lesiones compatibles en pulmones por tomografía computarizada, por lo que se indica tratamiento a largo plazo con fluconazol. Durante la administración de dicho antimicótico, presentó erupción de tipo maculopapular generalizada asociada a prurito, que se designó como una reacción de hipersensibilidad atribuida al medicamento, por lo que se decidió realizar una desensibilización lenta al fármaco para asegurar el tratamiento adecuado. El procedimiento cursó sin complicaciones y resultó exitoso, y así la paciente continuó con la indicación de la dosis óptima para el cuadro infeccioso.


Palabras clave: Cryptococcus neoformans, trasplante, hipersensibilidad, infección diseminada, desensibilización, fluconazol.

The desensitization procedure is a procedure that alters the immune response to a drug, generating a temporary tolerance of hyporesponse to it, allowing the patient with allergy to receive an uninterrupted course of medication safely. Once it is stopped, the hypersensitivity to the medication returns.
In this report, we present the case of a 53-year-old woman with a personal history of kidney transplant who went to the hospital with a lesion in the hallux of the left foot at the point of onset of onychocryptosis, with a positive culture for cryptococcus. It was assumed to have a disseminated disease due to compatible lesions in the lungs by computed tomography, so she had an indication for long-term treatment with fluconazole. During the administration of said antifungal, she developed a generalized maculopapular rash associated with pruritus, which was designated as a hypersensitivity reaction attributed to the drug, so it was decided to perform slow desensitization to the drug to ensure adequate treatment. The procedure proceeded without complications and was successful, and thus the patient continued with the indication of the optimal dose for the infectious condition.


Keywords: Cryptococcus neoformans, transplant, hypersensitivity, disseminated infection, desensitization, fluconazole.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación de Asma Alergia e Inmunologí­a de Córdoba. Para solicitudes de reimpresión a Alergia e Inmunologí­a Clí­nica hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2023-12-29


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET.

Licencia Creative Commons
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Figura 1. Nuevo enfoque. Fenotipos, endotipos y biomarcadores en las reacciones de hipersensibilidad...

Figura 2. Cuadro protocolo de desensibilización lenta a fluconazol oral. Adaptado de protocolo para...

Figura 3. Nueva clasificación y recomendaciones del nuevo manejo en medicina de precisión para RD...

Introducción

La criptococosis es la tercera causa de infección en pacientes trasplantados después de candidiasis y aspergilosis. El hongo del género Cryptococcus es de distribución mundial, se encuentra principalmente en los suelos contaminados por heces de aves y su transmisión ocurre a través de la inhalación de tierra contaminada con levaduras capsuladas de entre 2 a 6 µm de diámetro. Es una enfermedad oportunista, que afecta mayormente a personas infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), a pacientes trasplantados o quienes están en tratamiento con terapia inmunosupresora. Sin embargo, esta infección también ocurre en pacientes no VIH en una proporción del 10% al 30% de los casos, según lo informado por Bezerra Pinheiro S et al. en el año 20211. Este estudio observó que la tasa de mortalidad en estos pacientes era alta, llegando a superar el 57,2% en el 20201. La presentación clínica más frecuente en estos pacientes es la meningitis por criptococos. Un estudio descrito por Deus G et al. asegura que, si bien el principal sitio de infección es a nivel pulmonar, la enfermedad extrapulmonar es común, especialmente la infección del sistema nervioso central (SNC)2.

El tratamiento para la criptococosis diseminada consiste en la administración de anfotericina B intravenosa asociada a fluorocitosina. Se evaluó la eficacia del fluconazol, un azol de primera generación, a razón de 200 a 400 mg/día como una alternativa al tratamiento, dado su baja toxicidad. Tiene indicación en pacientes de bajo riesgo como por ejemplo pacientes sin alteración neurológica o con un recuento de leucocitos menor a 20 células/ml en líquido cefalorraquídeo (LCR)2. El fluconazol es un fármaco seguro y bien tolerado, pero pueden provocar efectos adversos como síntomas gastrointestinales, y muy raramente reacciones de hipersensibilidad como la erupción cutánea fija y el exantema maculopapular. Si se produce una reacción de este tipo es necesario suspender el fármaco en cuestión y optar por otra terapéutica. Si el fármaco causante es insustituible y el tipo de reacción de hipersensibilidad lo permite, se debe intentar realizar un protocolo de desensibilización.

Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (RHD) se han incrementado en la actualidad. Los pacientes con enfermedades crónicas como diabetes, cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. pueden volverse hipersensibles a los fármacos de primera línea luego de exponerse en forma reiterada. Dentro de la medicina de precisión, un enfoque más individualizado otorga nuevas herramientas para este tipo de reacciones.

Según la clasificación clásica de Gell y Coombs, existen 4 tipos de RHD: la reacción de hipersensibilidad de tipo I o inmediata, que se desarrolla en forma rápida (minutos a pocas horas) desde la interacción del antígeno (Ag) con la Inmunoglobulina E (IgE) preformada en personas previamente sensibilizadas. El antígeno se combina con dos IgE fijadas a sus receptores de membrana (FcεRI) en mastocitos y basófilos presensibilizados, lo cual conduce a la degranulación de mediadores vasoactivos e inflamatorios como la histamina, triptasa, el factor activador de plaquetas (PAF), leucotrienos, factores quimiotácticos, factor de crecimiento, etc. Esto genera aumento de la permeabilidad capilar, vasodilatación, hipersecreción glandular de moco, espasmo del músculo liso e infiltración tisular de eosinófilos. Estas reacciones se acompañan de una reacción de fase tardía que ocurre entre las 2 a 4 horas luego del contacto con el Ag, con infiltración de células inflamatorias. La sintomatología comprende urticaria, rinitis alérgica, asma alérgica, angioedema, anafilaxia y shock anafiláctico. Como ejemplo de este tipo de reacciones se encuentran los betalactámicos.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II corresponden a un mecanismo de citotoxicidad de tipo humoral, mediado por IgG e IgM, con capacidad de opsonizar, reclutar leucocitos y de activar el complemento, gatillando así respuestas inflamatorias, o de inducir cambios funcionales a nivel de receptores celulares3. Se han reportado casos de anemia y trombocitopenia por linezolid mediado por dicho mecanismo4,5.

El caso de eritema nodoso provocado por anticonceptivos orales es un ejemplo de reacción de hipersensibilidad de tipo III. Aquí se forman complejos inmunes por la unión de Ac IgG o IgM al Ag circulante. El daño tisular dependerá entonces de los sitios donde estos inmunocomplejos se depositen, y no del origen del antígeno gatillante6. Los inmunocomplejos activan al sistema complemento poniendo en marcha una secuencia de reacciones que llevan a la migración de polimorfonucleares (PMN) y la liberación en los tejidos de enzimas proteolíticas lisosomales y factores de permeabilidad responsables del proceso inflamatorio. Otros fármacos que también son capaces de generar reacciones adversas por este mecanismo, manifestándose como una enfermedad del suero o una vasculitis por hipersensibilidad: cefaclor, cefalexina, trimetoprima-sulfametoxazol, amoxicilina, antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos y algunos biológicos6.

La reacción de hipersensibilidad de tipo IV es una respuesta de tipo celular y tardía, mediada por linfocitos T sensibilizados e inducidos a producir citoquinas que median la inflamación. La fase de sensibilización comienza una vez que ingresa el alergeno por primera vez al organismo, el cual es procesado por las células presentadoras de antígenos y presentado a los linfocitos T que reconocen al Ag junto con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC II), generando la diferenciación de las células T hacia células Th1 que liberan citoquinas con la consiguiente inflamación. Actualmente, las reacciones tipo IV se subclasifican según la célula efectora involucrada y sus correspondientes citoquinas en: a) tipo IVa, en la que se produce activación del perfil Th1, las células efectoras son los macrófagos y se libera INF-γ, TNF-α, b) tipo IVb, con activación del perfil Th2, célula efectora el eosinófilo y liberación de citoquinas como las interleuquinas IL-5, IL-4 e IL-13, c) tipo IVc, donde las células efectoras son los linfocitos T citotóxicos y se produce la liberación de granzimas B y perforinas y d) tipo IVd, en la que las células efectoras son los neutrófilos y se da liberación de la quimioquina CXCL8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)7,8. Las reacciones severas a medicamentos de tipo inmunológico se incluyen dentro del grupo de mecanismos de hipersensibilidad retardada. A este grupo pertenecen las reacciones medicamentosas como los exantemas cutáneos, el eritema morbiliforme, las erupciones fijas por drogas como sulfonamidas, betalactámicos, anticonvulsivantes y las reacciones cutáneas más graves como el síndrome de reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), la necrólisis epidérmica tóxica (NET), el síndrome de Steven-Jonhson (SJS), la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) y otras como vasculitis/penfigoide inducido por fármacos.

Los nuevos planteamientos para comprender mejor la hipersensibilidad a los medicamentos implican la caracterización de las reacciones por su fenotipo, endotipo y biomarcadores3. Un nuevo enfoque sobre esta clasificación fue dado por Castells MC et al. en el artículo Drug Hypersensitivity and Desensitizations: Mechanisms and New Approaches publicado en 2017 (Figura 1)9.

Las reacciones que ocurren dentro de 1 a 6 hs luego de la administración del fármaco se clasifican como reacciones inmediatas. Este fenotipo generalmente incluye el endotipo mediado por IgE de activación de mastocitos, impulsado por IgE específica de epítopo con mastocitos como efectores principales. Otros endotipos incluyen activación directa del complemento, RDH mediadas por la inhibición de la ciclooxigenasa-1 referida como enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) y la enfermedad cutánea exacerbada por aspirina, o reacciones debidas a algunos componentes de medicamentos como la tetrahidroisoquinolina (THIQ) que envían señales a través del receptor acoplado a proteína G (Mrgp X2) que también pueden inducir la liberación de histamina por activación de mastocitos. Síntomas como fiebre, escalofríos y dolor abdominal se han informado durante las RDH a medicamentos monoclonales, oxaliplatino y taxanos. Este tipo de reacciones conocidas como reacciones tipo tormenta de citocinas, son mediadas por la liberación de citocinas proinflamatorias que activan los macrófagos y otras células inmunes con receptores FcγR. En cuanto a las reacciones de tipo IV o tardías, tienen una presentación más heterogénea y ocurren varios días o semanas después de la exposición desde la administración del fármaco. Los síntomas son mediados por células T como el exantema maculopapular o la urticaria tardía y también pueden afectar a otros órganos como hígado, pulmones, riñones o pueden aparecer alteraciones hematológicas. Las reacciones cutáneas graves a fármacos (SCAR) incluyen PEGA, DRESS, SJS y NET. Estas tienen una presentación clínica diferente y pueden comprometer la vida del paciente si no se instaura un tratamiento adecuado en forma rápida.

La desensibilización es un procedimiento que induce un estado temporal de hiporrespuesta/tolerancia mediante un aumento gradual de dosis subóptimas del fármaco culpable. Se realiza bajo vigilancia médica estrecha, y su base inmunológica consiste en lograr la tolerancia temporal al disminuir la reactividad de las células efectoras del sistema inmune como los mastocitos y basófilos, e incrementar las células reguladoras (células Treg) evitando la presentación de reacciones inmediatas. Se han desarrollado protocolos de desensibilización que se utilizan en pacientes con reacciones alérgicas a antibióticos como la penicilina, agentes quimioterápicos y biológicos, insulinas, sulfonamidas y muchos otros fármacos10. Siempre se debe considerar la posibilidad de una desensibilización cuando el medicamento causante es indispensable y no existan otras alternativas medicamentosas o son poco satisfactorias. Dentro de las indicaciones para el tratamiento de desensibilización se encuentra la necesidad imperiosa de un tratamiento o profilaxis donde el medicamento es irreemplazable, el medicamento es más efectivo que las alternativas, tiene un mecanismo de acción único o el beneficio potencial supera los riesgos. Las contraindicaciones absolutas incluyen una reacción grave o que amenaza la vida como las SCAR, síntomas generales graves como fiebre, escalofríos, náuseas, dolor, cefalea intensa, disnea, hipertensión o hipotensión asociado o no al compromiso de órgano blanco, o un desorden autoinmune inducido por medicamentos. Las contraindicaciones relativas abarcan la anafilaxia, PEGA, el compromiso hepático o renal preexistentes, desórdenes autoinmunes, paciente con cardiopatía inestable, algún tratamiento simultáneo que pudiera interferir en caso de una anafilaxia y el asma no controlada.

Nuestra presentación trata del caso de una paciente que manifestó un exantema maculopapular de aparición tardía para lo cual se indicó un procedimiento de desensibilización lenta.

Caso clínico

Mujer de 53 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) secundaria a poliquistosis renal bilateral, diagnosticada a los 17 años, niega antecedentes de alergia. Recibió trasplante renal en el año 2021 sin otras complicaciones quirúrgicas. No presentó intercurrencias, hasta que en el año 2023, sufrió rechazo de riñón activo. En julio de 2023 se interna por presentar área de flogosis y eritema local en pierna izquierda con puerta de entrada por onicocriptosis en hallux, la cual se cataloga como infección de piel y partes blandas (IPPB) severa, por lo cual se instaura tratamiento en primera instancia con antibiótico intravenoso. Los cultivos de piel y partes blandas arrojan resultado positivo para levaduras capsuladas compatible con criptococosis, por lo cual, a fin de descartar infección diseminada en contexto de paciente inmunocomprometida, se realiza punción lumbar (PL) para detección de antígeno capsular polisacárido (CrAg) en LCR y microscopia con tinta china, que resultan negativas. Se suspende antibiótico y comienza tratamiento de inducción intravenoso con anfotericina B liposomal. Se realiza tomografía axial computarizada (TAC), la cual informa imágenes nodulares aisladas en vidrio esmerilado en región del lóbulo inferior derecho que se interpretan como probable origen infeccioso. Se decide realizar 15 días de anfotericina B liposomal (inducción) y luego 14 días con fluconazol oral. A los 2 días del tratamiento con fungicidas, presenta rash con lesiones maculopapulares rojizas distribuidas de forma asimétrica principalmente en tronco y abdomen, que fue atribuida en primer término a la anfotericina B liposomal por lo que se suspendió y continuó el tratamiento únicamente con fluconazol intravenoso. Se indicó hidrocortisona más difenhidramina para mitigar síntomas, con buena respuesta clínica. Luego de 2 días de tratamiento con fluconazol, presentó nuevamente un exantema maculopapular (EMP) en tronco, pruriginoso sin compromiso de mucosas ni sistémico. Se decidió rotar la vía de administración de fluconazol intravenoso a vía oral por sospecha de reacción relacionada a la forma de administración y excipientes. Persiste con el EMP, el cual se reagudiza con cada toma de fluconazol; por tal motivo, se realiza la interconsulta al Servicio de Dermatología del hospital, quienes determinan el diagnóstico definitivo de farmacodermia simple secundaria a fluconazol, por lo cual se suspende la medicación. Posteriormente se solicita consulta a nuestro servicio para evaluación. Dado que la paciente presentaba cuadro de exantema maculopapular sin compromiso sistémico sumado a la imposibilidad de realizar pruebas cutáneas y a que la paciente se encontraba bajo tratamiento con antihistamínicos y esteroides, y no habiendo otra opción terapéutica óptima para el cuadro infeccioso que padecía, se decide realizar protocolo de desensibilización lenta a fluconazol oral. Esta se llevó a cabo en 15 pasos consecutivos a dosis subóptimas crecientes, hasta llegar a la dosis deseada. El tratamiento fue bien tolerado y la paciente no presentó eventos adversos (Figura 2).

Discusión

Las reacciones de hipersensibilidad al fluconazol son poco frecuentes. Existen escasos reportes de casos o protocolos de desensibilización descriptos. Se puede mencionar que en el año 1996 Craig et al. describieron un protocolo de desensibilización a fluconazol en paciente VIH positivo con meningitis por criptococo, que presentó erupción pruriginosa en axilas más hipereosinofilia a lo que luego se le sumó disnea y taquicardia. En este caso se utilizó un protocolo para trimetoprima/sulfametoxazol (TMS), con buena respuesta según Absar et al.11,12. Otro caso fue el descripto en 2008 por Randolph et al., en el que se realizó una desensibilización rápida en 8 hs en paciente con infección ósea y de partes blandas por criptococo, el cual había desarrollado un cuadro de erupción maculopapular eritematosa pruriginosa luego de la segunda dosis de fluconazol. La misma cursó sin complicaciones y posteriormente el paciente fue dado de alta con buena tolerancia y sin efectos adversos13. El tercer caso reportado fue el de una paciente de 76 años con antecedente de nefropatía por IgA clase IV con diseminación hematógena y en líquido cefalorraquídeo (LCR) (meningitis criptocócica) quien, a los 15 días de iniciado el tratamiento con fluconazol, presentó una erupción pruriginosa generalizada que comenzó en el abdomen y se extendió por todo el cuerpo. Tras la sospecha de reacción de hipersensibilidad retardada a fluconazol, se suspendió el fármaco con mejoría de las lesiones cutáneas. Dado que el fármaco en cuestión era esencial para el tratamiento, se realizó desensibilización rápida por vía intravenosa pre-tratamiento con antihistamínicos14.

Es de gran importancia para la planificación de la forma de estudiar y tratar las reacciones de hipersensibilidad, la adecuada descripción que se haga de la morfología de las lesiones y la cronología respecto de la toma del fármaco y la aparición de síntomas, teniendo en cuenta la vía de administración, el papel de los metabolitos de los medicamentos y otros factores presentes adicionales que pueden ralentizar o progresar el inicio de la reacción15.

En el caso de nuestra paciente, se debió realizar una revisión del historial completo de todos los medicamentos administrados y su relación cronológica con el comienzo de la sintomatología como también de la vía de administración y la duración del tratamiento. Se llevó a cabo una evaluación detallada de los signos y síntomas, tipo, localización y evolución de las lesiones cutáneas. Se examinaron las membranas mucosas de boca, ojos y genitales, así como la búsqueda de signos de gravedad que incluyeron parámetros de laboratorio. La paciente solo presentaba el exantema maculopapular, sin compromiso de mucosas y con un laboratorio dentro de los parámetros normales para su patología de base. En el caso de nuestra paciente los síntomas se presentaron a los días del comienzo de los antifúngicos (anfotericina B y fluconazol). En un primer momento se sospechó que la reacción se debía a la anfotericina B por lo que se la suspendió, pero al observar que la reacción persistía, y el prurito y el exantema se reagudizaban con cada toma del fluconazol, la sospecha diagnóstica se dirigió al fluconazol.

Si bien para el caso de las reacciones inmediatas se dispone de gran cantidad de bibliografía y protocolos de desensibilización, no ocurre lo mismo con las reacciones no inmediatas, en donde no existe un consenso común en la indicación y la instrumentalización de protocolos de desensibilización. Respecto de la utilización o no de premedicación, se sabe que en casos de reacciones inmediatas de tipo IgE dependientes los glucocorticoides no previenen la activación de los mastocitos y los antihistamínicos pueden enmascarar signos tempranos de alergia, además de que no previenen la aparición de reacciones graves durante el procedimiento. No ocurría lo mismo en reacciones inmediatas cuya fisiopatología no es IgE dependiente, tal como el caso de las drogas monoclonales, las cuales sí pueden beneficiarse con la utilización de premedicación.

En nuestra paciente se optó por no realizar pruebas cutáneas y considerar la desensibilización ya que el medicamento causante era esencial para el tratamiento de la criptococosis diseminada y no existían otras alternativas apropiadas en la paciente trasplantada. Se decide desensibilizar a un paciente cuando el tratamiento con el fármaco causante es más eficaz que las otras alternativas farmacológicas, cuando la reacción previa no es grave y está bien documentada clínicamente, los beneficios del fármaco superan al riesgo y no se dispone de un fármaco que no presente reactividad cruzada con el causante siempre y cuando el paciente esté de acuerdo y firme el consentimiento informado. En las guías de la EAACI/ENDA, expertos aseguran que la desensibilización en RHD retardadas se restringe sólo a erupciones fijas o exantemas no complicados, que eran el caso de nuestra paciente. No así en las RDH graves.

Conclusión

La desensibilización es un procedimiento clave para la reintroducción segura de fármacos que son alergénicos para el paciente, que permite continuar con el tratamiento de primera línea para la patología sufrida por el paciente. Es un procedimiento seguro siempre que sea realizado en un ambiente controlado y por personal altamente capacitado, en colaboración con otros servicios ya que involucra un abordaje multidisciplinario. Se debe estratificar previamente el riesgo del paciente, sus comorbilidades, los tratamientos ya instaurados y seguir un protocolo adecuado. En la actualidad se requiere más experiencia para definir específicamente los pasos a seguir, de modo que es clara la necesidad de continuar con los procesos de investigación a futuro que establezcan protocolos estandarizados para reacciones alérgicas de tipo tardías no graves.

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Autores

Pilar Alza
Servicio de Alergia, Hospital Interzonal General de Agudos (HIGA) Gral. José de San Martín. La Plata.
Milagros Moreno
Servicio de Alergia, Hospital Interzonal General de Agudos (HIGA) Gral. José de San Martín. La Plata.
Marcela Soria
Servicio de Alergia, Hospital Interzonal General de Agudos (HIGA) Gral. José de San Martín. La Plata.

Autor correspondencia

Pilar Alza
Servicio de Alergia, Hospital Interzonal General de Agudos (HIGA) Gral. José de San Martín. La Plata.

Correo electrónico: pilaralza27@gmail.com

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Alergia e Inmunologí­a Clí­nica, Volumen Año 2023 Num 02

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Alergia e Inmunologí­a Clí­nica
Número 02 | Volumen 2023 | Año 2023

Titulo
Desensibilización lenta a fluconazol en mujer con exantema maculopapular

Autores
Pilar Alza, Milagros Moreno, Marcela Soria

Publicación
Alergia e Inmunologí­a Clí­nica

Editor
Asociación de Asma Alergia e Inmunologí­a de Córdoba

Fecha de publicación
2023-12-29

Registro de propiedad intelectual
© Asociación de Asma Alergia e Inmunologí­a de Córdoba

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